Em artigo publicado como capa da revista Biochemistry, os pesquisadores Percillia Oliveira, Tiphany De Bessa e Francisco Laurindo, do Instituto do Coração da FMUSP e do CEPID Redoxoma, propõem uma forma sistematizada inovadora de compreender o papel do retículo endoplasmático na coordenação de processos redox celulares. O trabalho introduz o conceito de redoxoma do retículo endoplasmático para definir o conjunto dos processos que determinam o estado redox da organela e estruturam a comunicação e a sinalização redox intra e intercelular.

O retículo endoplasmático (RE) é o maior compartimento interno das células e atua como uma central de produção e controle de qualidade de proteínas. Também participa do metabolismo de lipídios, da regulação do cálcio, da comunicação entre organelas, da reorganização do sistema de membranas internas e da resposta a patógenos. Muitas dessas funções dependem de sua organização redox, o que confere ao retículo um papel cada vez mais evidente na regulação redox celular.

“O que há de novo nesta revisão é justamente essa sistematização, a conceitualização global desses processos em um único conjunto integrado, algo que ainda não existia na literatura. Cremos que foi por isso que o artigo teve impacto e foi escolhido para a capa da revista,” afirmou Laurindo.

Segundo os autores, o redoxoma do retículo pode ser organizado em três aspectos principais: o intra-retículo, os contatos entre o retículo e outras organelas e um terceiro eixo, denominado ER-dependent outreach redoxome (ERDOR), que corresponde ao redoxoma do RE que se estende além da organela e afeta o citosol e o meio extracelular.

O conceito de redoxoma do retículo endoplasmático surge diretamente das pesquisas do grupo, que há cerca de duas décadas investiga proteínas da família das proteína dissulfeto isomerases (PDIs), inicialmente com foco em sua função clássica de catalisar a inserção de pontes dissulfeto em proteínas nascentes do RE. “Quando começamos a trabalhar com PDI, não pensávamos o retículo nesses termos”, relata Laurindo. “Nosso interesse então havia sido estudar a convergência funcional e interação física entre PDIs e o sistema das NADPH oxidases. Mas, ao longo do tempo, ficou claro que havia ali um mundo a ser explorado.” Enquanto os mecanismos de regulação redox associados à mitocôndria e às NADPH oxidases já eram amplamente estudados, as dinâmicas redox do retículo endoplasmático permaneceram relativamente pouco exploradas por muito tempo.

Homeostase Celular

O enovelamento correto de proteínas é um processo central para a homeostase celular. “Evolutivamente, é notável a existência de inúmeros mecanismos para prevenir o enovelamento incorreto de proteína. A natureza realmente odeia uma proteína mal enovelada”, afirma Laurindo. Proteínas mal enoveladas podem adquirir funções tóxicas, além de privar a célula da proteína funcional.

Uma etapa fundamental no enovelamento de proteínas envolve a formação de pontes dissulfeto e depende diretamente do ambiente redox do RE, que é mais oxidante do que outros compartimentos celulares. O retículo é responsável pela síntese de cerca de um terço das proteínas celulares, em especial aquelas mais complexas e ricas em pontes dissulfeto, destinadas à secreção ou à inserção na membrana plasmática, como o colágeno e outras proteínas da matriz extracelular, que posteriormente são secretadas pelo sistema Golgi.

Comunicação

As vias redox do RE interagem com vias redox da maioria das outras organelas e compartimentos subcelulares fora do retículo. Em particular, a comunicação redox entre o RE e o meio extracelular é crucial para a sinalização intercelular.

Do ponto de vista redox, o ambiente pró-oxidante no lúmen do RE é semelhante ao do meio extracelular. “É como se o lúmen do retículo fosse uma porção extracelular dentro da célula, em termos redox”, explica Laurindo, destacando os níveis elevados de peróxido de hidrogênio nesses compartimentos, em relação a outros subcompartimentos como mitocôndrias e citosol.

Essa semelhança reflete o fato de que o retículo mantém múltiplas formas de comunicação com o meio extracelular. Do ponto de vista evolutivo, acredita-se que o retículo tenha se originado a partir de uma invaginação da membrana plasmática; assim, aquilo que hoje se encontra no lúmen do RE estava, ancestralmente, fora da célula. Portanto, proteínas do retículo que alcançam a superfície celular e refletem o estado redox do RE provavelmente desempenham um papel relevante na comunicação redox entre as células. “Existe um crosstalk do retículo com o meio extracelular, a partir do qual criamos o conceito do ERDOR, que é a terceira parte do nosso artigo de revisão”.

A comunicação celular também é promovida pelos contatos do retículo com outras organelas. “O retículo compreende cerca de 50% das membranas celulares. Então, ele é um importante sítio de integração da célula”, afirma o pesquisador. Muitos desses contatos envolvem o tráfego de cálcio, um processo influenciado por reações redox.

Mecanismos do ERDOR

Segundo os pesquisadores, há três mecanismos principais pelos quais o redoxoma do retículo endoplasmático se projeta além da organela. O primeiro envolve a liberação de pequenas moléculas oxidantes produzidas no interior do RE, como o peróxido de hidrogênio. Esse processo depende de canais específicos, em especial da aquaporina 11, presente na membrana do retículo.

O segundo mecanismo proposto envolve o deslocamento físico de estruturas derivadas do RE. “São pedaços do retículo, compartimentos derivados do retículo que se translocam para fora”, explica o pesquisador. Evidências experimentais apoiam essa hipótese. Laurindo destaca um estudo recente da pesquisadora Flávia Meotti, do CEPID Redoxoma, que analisou o proteoma da superfície de células endoteliais e identificou ali proteínas típicas do retículo. “O que chamou a atenção foi que havia não só proteínas do lúmen, mas também proteínas estruturais do retículo”, sugerindo que fragmentos inteiros da organela podem alcançar a superfície celular.

O terceiro mecanismo do ERDOR diz respeito à translocação de oxidorredutases do retículo, como as PDIs, para o citosol e para o meio extracelular. “A saída da PDI para o meio extracelular está bem caracterizada”, diz Laurindo, destacando que esse processo ocorre por vias independentes do complexo de Golgi, como foi mostrado em um artigo publicado pelo grupo em 2024.

Implicações fisiológicas do ERDOR

De modo geral, os processos associados ao ERDOR participam de uma ampla gama de respostas celulares, incluindo adesão e migração celular, ativação plaquetária, organização da membrana plasmática, sinalização redox, respostas inflamatórias e imunológicas, além do remodelamento vascular e reorganização da matriz extracelular.

No ambiente extracelular, as pecPDIs (PDIs de superfície) estão associadas a diferentes processos biológicos. Laurindo menciona exemplos como trombose, infecções virais e remodelamento vascular. “A entrada do HIV na célula depende da pecPDI. Para o vírus da dengue, isso também é importante”, afirma.

Em outro contexto, estudos do próprio grupo mostraram que a PDI extracelular desempenha um papel direto na migração celular e na mecano-adaptação vascular. “Quando estimulamos uma célula de músculo liso com fatores de crescimento, ela tem uma migração direcionada. Se silenciamos a PDI, a migração é totalmente perdida: a célula organiza o citoesqueleto, mas não consegue direcionar o movimento. Agora, se neutralizamos apenas a pecPDI com um anticorpo, a célula migra, mas perde a persistência e fica com uma trajetória irregular.“

Por fim, os autores ressaltam a importância das oxidorredutases do retículo endoplasmático na mediação de processos inflamatórios e destacam a influência do estado redox pericelular na resposta imune.

O artigo Endoplasmic Reticulum Redoxome: Protein Folding and Beyond, de Percillia V. S. Oliveira, Tiphany C. De Bessa e Francisco R. M. Laurindo, pode ser lido aqui