O tecido adiposo marrom, também conhecido como gordura marrom, é um dos principais responsáveis por manter a temperatura corporal em mamíferos, produzindo calor por meio de um processo chamado termogênese sem tremores. Para isso, consome grande quantidade de energia, o que o torna um alvo promissor para estratégias terapêuticas contra a obesidade. Compreender como a gordura marrom é ativada pode abrir caminho para novas formas de regular o gasto energético e promover a saúde metabólica.

Um estudo recente conduzido por pesquisadores do CEPID Redoxoma mostrou que os canais mitocondriais de potássio sensíveis ao ATP (MitoK_ATP) estão envolvidos tanto no desenvolvimento de células de gordura marrom quanto na ativação do desacoplamento mitocondrial nessas células, um processo que dissipa energia na forma de calor.

“Descobrimos que, para que a célula de gordura marrom produza calor de forma eficiente, o canal mitocondrial de potássio precisa estar fechado”, explica Osvaldo Rodrigues Pereira Júnior, autor principal do artigo, publicado no American Journal of Physiology-Cell Physiology. “Isso é inédito, é a primeira vez que esse fenômeno é reportado, revelando um componente até então desconhecido da ativação termogênica.“

O estudo foi desenvolvido durante o mestrado de Pereira Júnior no Laboratório de Metabolismo Energético do Instituto de Química da USP, sob orientação da professora Alicia Kowaltowski. Além disso, incluiu um estágio no laboratório de Yu-Hua Tseng, na Harvard Medical School, nos Estados Unidos. Atualmente, o pesquisador é doutorando no Helmholtz Diabetes Center (HDC), em Munique, Alemanha.

Ativação termogênica depende do fechamento do canal

A pesquisa mostrou que, em camundongos, a exposição ao frio e a estimulação adrenérgica, isto é, a ação de hormônios típicos da resposta ao frio e ao estresse, modulam os níveis do canal MitoK_ATP no tecido adiposo marrom.

Para entender melhor a função desse canal, os pesquisadores removeram o gene que codifica uma subunidade essencial do MitoK_ATP em pré-adipócitos humanos, que são células precursoras do tecido adiposo. Com isso, observaram uma queda no consumo de oxigênio, redução da proliferação celular e dificuldade na diferenciação desses precursores em adipócitos maduros. Em linhagens de células de camundongos, a ausência da mesma proteína comprometeu a respiração celular no estágio precursor, mas não nas células já diferenciadas.

O dado mais surpreendente, no entanto, veio dos adipócitos maduros. Ao inibir o canal MitoK_ATP, os pesquisadores viram o consumo de oxigênio aumentar quando as células eram estimuladas, o que sugere que o fechamento do canal é necessário para que a termogênese do tecido adiposo marrom atinja sua máxima eficiência.

Essa observação se confirmou também em mitocôndrias isoladas de camundongos tratados com um composto que ativa receptores adrenérgicos específicos da gordura marrom. Nessas condições, a inibição do MitoK_ATP também aumentou o consumo de oxigênio ligado à termogênese.

Para Alicia Kowaltowski, os resultados do estudo apontam para duas evidências complementares da importância do fechamento do canal MitoK_ATP na ativação da termogênese. “Além de observarmos que as células com o canal fechado geram mais calor, também vimos que, em animais numa condição que estimula a produção de calor, os canais se encontravam mais fechados.“

Ela destaca que esses dois achados convergem para a mesma conclusão: “Ao mesmo tempo que o tecido está sendo ativado para gerar calor, o canal se fecha. Isso indica que existe algum tipo de sinalização dentro da célula que leva a essa situação ideal para a geração de calor. São duas maneiras diferentes que demonstram a importância de fechar esse canal para gerar o calor máximo.“

Gordura marrom, mitocôndrias e canais de potássio

O tecido adiposo marrom é abundante em recém-nascidos, pois ajuda o organismo a enfrentar o frio logo após o nascimento. Com o crescimento, esse tecido tende a se atrofiar e está presente em quantidades muito menores em adultos. Ele é mais comum em mulheres, em pessoas mais magras e em indivíduos que vivem em climas frios, o que sugere que a temperatura ambiente também influencia sua manutenção no organismo.

“A principal diferença da gordura branca para marrom é funcional,” explica Pereira Jr. “Apesar de os dois serem depósitos de gordura, a gordura branca, no geral, vai manter os estoques, que serão mobilizados quando precisar de energia. Já a gordura marrom tem como principal função produzir calor para manter a temperatura corporal quando necessário. E essa produção de calor vem das mitocôndrias, por isso há muito mais mitocôndrias na gordura marrom do que na gordura branca, por uma necessidade funcional.“

No tecido adiposo marrom, o calor é gerado por meio da ação da proteína desacopladora 1 (UCP1), que dissipa o gradiente de prótons mitocondrial, liberando energia na forma de calor em vez de ATP. Para sustentar esse processo, esse tecido oxida glicose, ácidos graxos e triglicerídeos.

Segundo Kowaltowski, é como se as mitocôndrias da gordura marrom operassem em curto-circuito. “Elas fazem as mesmas reações químicas que as mitocôndrias normalmente fazem para transformar formas de energia, só que, por causa da proteína desacopladora, em vez de gerar formas de energia úteis para a célula, essa energia vira calor”.

O potássio é o cátion mais abundante dentro das células, e as mitocôndrias são cercadas por um ambiente rico nesse íon. Seu transporte para dentro da organela é essencial para manter o volume e a estrutura mitocondrial. A membrana interna da mitocôndria é permeável ao potássio, que entra na matriz por canais sensíveis ao ATP (MitoK_ATP) ou por difusão passiva, impulsionado pelo potencial elétrico gerado durante o funcionamento da organela.

Apesar de o grupo não estar desenvolvendo aplicações clínicas imediatas, entender os mecanismos celulares da termogênese pode ser o primeiro passo para futuras intervenções. “Acredito que entender a biologia, os mecanismos que geram mais ou menos calor, vai nos levar a identificar melhor as diferenças e, eventualmente, nos permitirá manipular esses processos quando necessário”, afirmou Kowaltowski.

O artigo Mitochondrial ATP-Sensitive K⁺ Channels (MitoK_ATP) Regulate Brown Adipocyte Differentiation and Metabolism, de Osvaldo R. Pereira Jr., Julian D.C. Serna, Camille C. Caldeira da Silva, Henrique Camara, Sean D. Kodani, William T. Festuccia, Yu-Hua Tseng e Alicia J. Kowaltowski, pode ser lido aqui