A albumina, proteína mais abundante do sangue, pode desempenhar um papel ativo na inflamação vascular ao sofrer uma modificação ainda pouco explorada, conhecida como uratilação. Um novo estudo mostra, pela primeira vez, que a albumina uratilada ativa células do endotélio e desencadeia respostas inflamatórias associadas às etapas iniciais da inflamação vascular. A uratilação refere-se a modificações em proteínas causadas por produtos da oxidação do ácido úrico.

O estudo foi realizado por cientistas do CEPID Redoxoma, liderados por Flavia Meotti, do Instituto de Química da USP, e investigou como a albumina uratilada afeta diretamente células endoteliais vasculares humanas (HUVECs), buscando compreender sua contribuição para processos inflamatórios no sistema vascular. Os resultados foram publicados na revista Redox Biochemistry and Chemistry.

“A principal novidade do estudo é demonstrar o efeito que a uratilação da albumina pode causar no organismo, ao desencadear respostas inflamatórias”, afirma Railmara Pereira da Silva, primeira autora do artigo. “A modificação de uma proteína leva a um quadro inflamatório exacerbado, que pode se agravar em situações crônicas. Para nós, é muito importante revelar esses mecanismos moleculares para entender melhor dados clínicos futuros.” A pesquisadora realizou o trabalho durante seu pós-doutorado e atualmente integra o Centro de Espectrometria de Massas da Universidade de Ciências Aplicadas de Mannheim, na Alemanha.

Para Flavia Meotti, um dos avanços do trabalho é ir além da correlação clínica. “Quando detectamos aumento dos níveis de ácido úrico e de produtos da sua oxidação, isso informa que existe uma relação com determinada patologia, mas não permite inferir causalidade”, explica. Ao mostrar que a albumina modificada tem atividade pró-inflamatória, o estudo indica que essa alteração “não é apenas um evento simultâneo, mas pode estar envolvida diretamente no processo patológico”.

Embora a uratilação da albumina já tivesse sido descrita anteriormente, suas implicações biológicas ainda não haviam sido demonstradas. “O que este trabalho faz é justamente propor essa modificação em uma molécula para a qual as consequências funcionais nunca haviam sido exploradas”, acrescenta Meotti.

O estudo

A albumina desempenha um papel essencial no transporte de diversas substâncias, incluindo metabólitos pouco solúveis em água, íons e compostos externos ao organismo, como medicamentos, além de contribuir para a manutenção do equilíbrio osmótico do plasma. Ela é uma proteína altamente suscetível a modificações pós-traducionais, isto é, alterações que ocorrem após a síntese proteica e podem modificar sua estrutura e função.

No estudo, os pesquisadores produziram a albumina uratilada in vitro e demonstraram que a uratilação altera a estrutura da proteína. Em seguida, ao expor células endoteliais vasculares humanas à albumina uratilada, observaram aumento na adesão de monócitos em comparação com células não tratadas e maior expressão da molécula de adesão ICAM-1. Esses resultados indicam uma resposta inflamatória endotelial.

O aumento na adesão de monócitos foi acompanhado por maior liberação do fator de necrose tumoral alfa (TNF-α), uma citocina pró-inflamatória importante na resposta imune e na inflamação sistêmica.

“Se a gente olhar toda a cadeia, o ácido úrico oxidado modifica a albumina; a albumina modificada ativa as células endoteliais; essas células passam a expressar moléculas de adesão que recrutam células inflamatórias; e, a partir desse recrutamento, ocorre a liberação de citocinas pró-inflamatórias. Como resultado, o organismo entra em um estado de inflamação”, explica Railmara.

A aterosclerose é uma das patologias associadas a esse tipo de inflamação vascular. O modelo experimental utilizado no estudo, baseado em células endoteliais humanas, reproduz os eventos iniciais que ocorrem na parede dos vasos sanguíneos, ajudando a compreender como alterações moleculares no endotélio podem contribuir para o início do processo aterosclerótico.

Segundo a pesquisadora, a formação dessas modificações não depende de níveis elevados de ácido úrico no plasma. Mesmo em concentrações fisiológicas, a presença de um processo inflamatório já é suficiente para que o urato, a forma ionizada do ácido úrico, seja oxidado e dê origem a essas alterações. “O fator limitante não é a quantidade de ácido úrico circulante, mas a presença de enzimas peroxidases capazes de promover sua oxidação, em especial a mieloperoxidase, principal enzima associada à inflamação”.

Ácido úrico

O ácido úrico é um metabólito abundante no plasma humano e pode ser facilmente oxidado em condições inflamatórias. Embora atue como antioxidante no plasma, apresenta um papel dual e também está envolvido em processos pró-oxidantes associados à inflamação e a doenças cardiovasculares.

“O meu projeto de doutorado foi justamente buscar produtos de oxidação do ácido úrico. Durante esse período, conseguimos elucidar um oxidante formado na inflamação, o hidroperóxido de urato, e, a partir disso, iniciei um pós-doutorado para compreender melhor essa nova molécula”, relata Railmara.

Flavia Meotti destaca o caráter inovador do estudo ao identificar a uratilação como uma nova modificação relevante em proteínas plasmáticas. “Modificações causadas pela glicose ou por produtos da oxidação da glicose são bem descritas, associadas a doenças e têm até aplicação diagnóstica”, afirma. “O que estamos mostrando agora é uma nova modificação, provocada pelo ácido úrico, que pode ter um efeito semelhante.”

Neste trabalho, a investigação se concentrou na albumina, uma proteína altamente abundante no plasma, e seus efeitos no sistema vascular, onde a presença de ácido úrico é elevada. No entanto, a pesquisadora destaca que a uratilação pode não se restringir a esse alvo. “Podemos estar diante de novos alvos dessa modificação, com implicações potenciais em outras doenças, não apenas vasculares.“

O artigo Uratylated albumin activates endothelial cells to induce monocyte adhesion and the release of pro-inflammatory cytokines, de Railmara Pereira da Silva, Beatriz Pereira da Silva, Antônio Paulo Siqueira Pratti, Bianca Dempsey, Caroline Dutra Lacerda, Gustavo Penteado Battesini Carretero, Álbert Souza Peixoto, Litiele Cezar Cruz, Camilla Adan, Iolanda Midea Cuccovia e Flavia Carla Meotti, pode ser lido aqui.