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Pesquisadores propõem novo mecanismo para a ação pró-inflamatória do ácido úrico

Autores: Maria Célia Wider

08/05/2017
O trabalho foi publicado no The Journal of Biological Chemistry

O ácido úrico é o produto final do metabolismo de purinas em humanos e o urato, sua forma aniônica, acumula-se no plasma em concentrações que variam de 50 a 420 μΜ em indivíduos saudáveis. Sua ação, no entanto, é um paradoxo: ele é considerado tanto anti quanto pró-oxidante.

Agora, estudos realizados por pesquisadores do Redoxoma liderados pela professora Flávia Carla Meotti, do Instituto de Química da USP, demonstraram que a transformação metabólica do ácido úrico por heme peroxidases forma o intermediário hidroperóxido de urato, o qual oxida as peroxirredoxinas humanas 1 e 2 (Prx1 e Prx2). A oxidação das peroxirredoxinas pelo hidroperóxido de urato pode afetar a função celular e ser parcialmente responsável pelos efeitos pró-inflamatórios e pró-oxidantes do ácido úrico.

Segundo os pesquisadores, a formação do hidroperóxido de urato, um composto altamente oxidante, pode ser um evento chave da inflamação vascular, devido à grande quantidade de ácido úrico e de peroxidases inflamatórias no tecido vascular.

“Muitos trabalhos mostram a ação pró-inflamatória do ácido úrico, como, por exemplo, na artrite gotosa, doença inflamatória associada ao acúmulo do ácido úrico nas articulações na forma de cristais, gerando uma lesão mecânica no tecido. O que estamos mostrando é que o papel pró-inflamatório do ácido úrico não depende necessariamente da lesão mecânica, pois neste caso é preciso uma alta concentração de ácido úrico (hiperuricemia). Mesmo em concentrações plasmáticas aceitas como normais, a normouricemia, o ácido pode ser metabolizado e perder um elétron, iniciando uma reação em cadeia de radicais livres e a propagação do dano tecidual”, afirmou Meotti.

O artigo, publicado no The Journal of Biological Chemistry (JBC), foi resultado da colaboração de vários pesquisadores do CEPID Redoxoma. “Esse trabalho nasceu no Redoxoma, dentro da meta da qual faço parte. A proposta foi apresentada na primeira reunião da meta, se desenvolveu com as colaborações e foi finalizado com a publicação do artigo”, afirmou a pesquisadora. Ela também destacou as discussões científicas com pesquisadores da Nova Zelândia e do Uruguai.

Inflamação: ácido úrico --> hidroperóxido de urato

Hidroperóxido de urato

Segundo Meotti, investigar e mostrar a produção do hidroperóxido de urato na inflamação já é uma novidade nessa linha de pesquisa. O urato pode ser oxidado pelas enzimas pró-oxidantes mieloperoxidase (MPO) e lactoperoxidase (LPO) para gerar o radical livre de urato e o hidroperóxido de urato. Considerando a quantidade de urato nos fluidos biológicos humanos e a concentração de MPO e LPO em ambientes inflamatórios, uma considerável quantidade de hidroperóxido de urato pode ser formada durante a inflamação.

No entanto, faltava ainda determinar os efeitos biológicos da formação desse hidroperóxido. Para isso, os pesquisadores resolveram investigar as peroxirredoxinas, que são tiól-proteínas que catalisam a redução de peróxido de hidrogênio, hidroperóxidos orgânicos e peroxinitrito, e, portanto, seriam um alvo potencial. Principalmente as 2-Cys Prx1 e Prx2, importantes antioxidantes citossólicos, não apenas pela abundância, mas por reduzirem hidroperóxidos com alta eficiência e especificidade.

“As peroxirredoxinas são conhecidas como sensores redox, pois são altamente sensíveis à oxidação por peróxidos. Ao serem oxidadas, elas interagem com outras proteínas e exercem um papel central na sinalização redox. Por isso é importante saber se o hidroperóxido de urato oxida preferencialmente essas enzimas e ativa com maior precisão uma determinada cascata de sinalização”, explicou Meotti.

Os resultados obtidos mostram que as Prx1 e Prx2 reduzem o hidroperóxido de urato com constantes de velocidade comparáveis àquelas com as quais reduzem o peróxido de hidrogênio (H2O2).

Os pesquisadores também propuseram um mecanismo para oxidação da Prx2, mas não da Prx1, que acontece em três etapas, com a formação de um complexo entre a enzima e o substrato. Este mecanismo é conhecido para uma Prx de bactéria e não havia sido proposto para Prxs humanas.

Além de investigarem a cinética e o mecanismo da oxidação das Prx1 e Prx2 pelo hidroperóxido de urato in vitro, com proteínas purificadas, os pesquisadores incubaram os peróxidos com eritrócitos. O que eles constataram foi que o hidroperóxido de urato é capaz de permear a membrana e oxidar as peroxirredoxinas dentro das células.

Ácido úrico e evolução

O ácido úrico forma complexos com metais de transição, reage com o radical hidroxila, com o oxigênio singlete e com o ácido hipocloroso e neutraliza radicais de proteínas. Apesar de sua habilidade antioxidante, ele está associado à disfunção renal e endotelial, à hipertensão, à inflamação e a doenças cardiovasculares.

A questão do ácido úrico é bem interessante na evolução humana. Desde que nos tornamos bípedes, explica a pesquisadora, houve a necessidade de algo que mantivesse nossa pressão arterial. Deixamos, então, de expressar uma enzima que degrada o ácido úrico, a uricase. O ácido úrico é oriundo da degradação de purinas, que são constituintes do DNA e do RNA. Na maioria dos mamíferos a degradação das purinas gera o ácido úrico que, posteriormente, é degradado em alantoína, composto hidrossolúvel excretado na urina. Como humanos e alguns primatas não expressam a uricase, o ácido úrico não é degradado, acumulando-se no plasma. O acúmulo de ácido úrico nos hominídeos facilita a reabsorção de sódio responsável pela manutenção da pressão arterial adequada à nossa condição postural.

Também se considera que, como não sintetizamos o ácido ascórbico - a vitamina C –, o ácido úrico viria a compensar a falta desse antioxidante. Este seria o benefício do acúmulo de ácido úrico no plasma, como mostraram muitos trabalhos nas décadas de 1980 e 1990.

Segundo Meotti, “o que leva o ácido úrico a ter um papel dual é a forma como ele pode ser oxidado. Se ao oxidá-lo são removidos dois elétrons, ele vai decompor-se diretamente para alantoína e, teoricamente, isso seria inerte. No entanto, se a oxidação ocorrer por um elétron, forma-se o radical livre de urato, levando à reação em cadeia de radicais livres e à propagação de eventos oxidativos”.

O artigo Urate hydroperoxide oxidizes human peroxiredoxin 1 and peroxiredoxin 2, de Larissa A. C. Carvalho, Daniela R. Truzzi, Thamiris S. Fallani, Simone V. Alves, José Carlos Toledo Junior, Ohara Augusto, Luís E. S. Netto e Flavia C. Meotti pode ser lido em http://www.jbc.org/content/early/2017/03/27/jbc.M116.767657.abstract


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