Em artigo publicado no periódico Scientific Reports, o grupo do professor Maurício S. Baptista, do Instituto de Química da USP e do CEPID Redoxoma, demonstrou que a autofagia se torna um processo destrutivo quando há dano paralelo a membranas de mitocôndrias e lisossomos. O estudo indica um novo paradigma quanto ao destino da autofagia e pode ajudar no desenvolvimento de novas drogas contra cânceres agressivos.

“Para induzir a morte celular por autofagia de maneira bastante eficiente, é preciso causar danos tanto na mitocôndria quanto no lisossomo. Nosso trabalho explica esses danos e os relaciona a uma interação do ácido betulínico com a membrana das organelas”, afirmou Baptista. A pesquisa foi o projeto de pós-doutorado da Dra. Waleska K. Martins, primeira autora do artigo.

O trabalho integrou química, bioquímica, biologia celular e modelagem computacional. Os pesquisadores trataram queratinócitos HaCaT com os ácidos triterpenóides oleanólico e betulínico e avaliaram a viabilidade celular, proliferação e mecanismos de morte celular, função e morfologia de mitocôndrias e lisossomos e o status do fluxo autofágico. Também quantificaram as interações dos ácidos com membranas miméticas, in vitro e in silico. Queratinócitos são células diferenciadas do tecido epitelial que têm o mecanismo de autofagia bastante ativo, principalmente as do tipo HaCaT.

Os ácidos triterpenóides pentacíclicos foram escolhidos porque têm a mesma fórmula química, mas são distintos estruturalmente, e, portanto, interagem de forma distinta com as membranas. Ao comparar os ácidos oleanólico e betulínico, os pesquisadores puderam revelar detalhes da indução e da inibição do processo autofágico e sua associação com a morte celular e com danos a membranas miméticas. E constataram que o ácido betulínico, mas não o oleanólico, causa dano físico às membranas das mitocôndrias e dos lisossomos. O dano paralelo a essas duas organelas chave faz com que a autofagia induza a morte celular. E justamente por ser um dano físico, torna-se mais difícil o desenvolvimento de resistência celular. Para os pesquisadores, a maior citotoxicidade do ácido betulínico está relacionada com sua maior eficiência em causar danos a membranas.

“Ao trocar a estereoquímica de uma ligação do ácido oleanólico, ele fica com estrutura mais plana, fica parecido com o ácido betulínico e consegue entrar na membrana. O ácido oleanólico tem uma espécie de dobra na estrutura, que dificulta a entrada na membrana”, explicou Baptista.

Para os autores do artigo, é interessante notar que o ácido betulínico tem como alvo membranas de organelas, mas parece preservar a membrana plasmática.

A autofagia é um mecanismo para sobrevivência celular, um processo de degradação e de reciclagem de componentes do citosol e de organelas celulares danificadas, que promove a homeostase celular em resposta a vários tipos de estresse. Mas a autofagia também pode induzir a morte celular, e a transição de seu papel pró-sobrevivência para pró-morte ainda gera debates e controvérsias. Os resultados agora obtidos pelo grupo indicam um novo paradigma quanto ao destino da autofagia. Se o processo vai recuperar a célula ou matá-la parece depender da extensão do dano às membranas.

Câncer

Os pesquisadores acreditam que o mecanismo alternativo para compreender a autofagia proposto nesse trabalho possa ajudar na descoberta de novas moléculas antitumorais.

“Os tumores, para sobreviver, precisam de um mecanismo de autofagia pujante, bastante ativo, porque o tumor é mais desorganizado do que o tecido normal. O que nós mostramos é que o ácido betulínico causa a morte celular bloqueando a autofagia e ativando a mitofagia. Talvez isso possa explicar por que ele tem um resultado tão bom contra tumores”, afirmou Baptista.

Os triterpenóides pentacíclicos são encontrados nas cascas de frutas e árvores e têm a função de protegê-las de pragas e infecções. O ácido oleanólico é amplamente usado como agente anti-inflamatório, antiangiogênico e antioxidante. E o ácido betulínico tem ação antitumoral e está sendo testado contra o melanoma.

Baptista afirmou que o grupo está finalizando um novo artigo no qual mostra que o ácido betulínico também causa senescência celular relacionada a dano em membranas. “Podemos usar a interação de compostos com membranas como critério para seleção de medicamentos mais eficientes”, concluiu.

O estudo contou com a colaboração de Érico T. Costa, do Ludwig Institute for Cancer Research (LICR) do Centro de Oncologia Molecular do Hospital-Sírio Libanês; Mário C. Cruz e Beatriz S. Stolf, do Instituto de Ciências Biomédicas (ICB) da USP; e Ronei Miotto e Rodrigo M. Cordeiro, do Centro de Ciências Naturais e Humanas da UF-ABC.

O artigo Parallel damage in mitochondrial and lysosomal compartments promotes efficient cell death with autophagy: The case of the pentacyclic triterpenoids pode ser lido aqui