Novo estudo do grupo da professora Alicia Kowaltowski, do Instituto de Química da USP e do CEPID Redoxoma, mostra que mitocôndrias renais de ratos submetidos a uma dieta de restrição calórica geram mais radicais livres, sendo mais propensas à transição de permeabilidade mitocondrial induzida por cálcio, um processo no qual a membrana mitocondrial perde a seletividade, comprometendo a síntese de ATP e levando a célula à morte. O estudo também demonstrou, pela primeira vez, que a restrição calórica regula a captação de cálcio nas mitocôndrias ao modular a proteína MICU2. Segundo os pesquisadores, os dados sugerem que os rins respondem de forma diferente de outros órgãos a dietas restritas e, a longo prazo, podem sofrer danos.

“O interessante é que mostramos o mecanismo pelo qual a produção de mais oxidantes faz com que as mitocôndrias sejam menos capazes de reter cálcio e se tornem mais suscetíveis à lesão oxidativa. Corrigindo esse defeito com um antioxidante, as mitocôndrias dos animais em restrição calórica voltam a ficar iguais às dos animais controle”, afirmou Julian David Cualcialpud Serna, primeiro autor do artigo, que realizou a pesquisa durante seu doutorado. Os resultados foram publicados no periódico American Journal of Physiology-Renal Physiology.

Os rins precisam de muita energia para filtrar o sangue e, por apresentarem grande atividade metabólica, têm muitas mitocôndrias. No entanto, segundo Kowaltowski, há poucas pesquisas sobre os efeitos da restrição calórica nesse órgão. “Nosso grupo tem olhado para a restrição calórica e o que ela faz para as mitocôndrias em termos de produção de radicais livres e também em termos de suas funções centrais, como a fosforilação oxidativa, que é gerar ATP, e o transporte de cálcio. Alguns anos atrás, vimos que a restrição calórica muda o transporte de cálcio no cérebro e no fígado. Agora resolvemos olhar para o rim e tivemos uma surpresa com os resultados.”

Cálcio: muito além dos ossos

O que surpreendeu os cientistas foi que, ao contrário do que acontece em outros tecidos, as mitocôndrias renais de animais magros geram mais radicais livres. Nelas, a captação mais rápida de cálcio foi acompanhada pelo aumento da produção de peróxido de hidrogênio (H₂O₂), um potente oxidante. Segundo eles, maior liberação de H₂O₂ aumenta a propensão à transição de permeabilidade induzida por cálcio, pois o processo está associado à oxidação de tiól proteínas da membrana. O efeito foi revertido com o uso do antioxidante ditiotreitol.

Conhecido principalmente por fazer parte de nossa estrutura óssea, o cálcio (Ca²⁺, íon cálcio) tem diversas funções e é fundamental para o funcionamento do nosso organismo, sendo encontrado na forma solúvel nos fluidos corporais, dentro e fora das células. Ele é um importante sinalizador em processos como contração muscular, diferenciação celular, inflamação, entre outros. Além disso, é um regulador central de funções celulares, controlando o metabolismo em vários aspectos, por exemplo, ao regular a produção de ATP, a quebra de glicogênio e a via glicolítica. As mitocôndrias captam e armazenam cálcio, mantendo sua concentração intracelular em níveis fisiológicos.

“A mitocôndria pode responder ao que está acontecendo no entorno dela de várias maneira e uma delas é por sinais de cálcio. Captado em pequenas quantidades e por períodos de tempo curtos, o cálcio ativa as mitocôndrias. Mas, em excesso, leva à lesão mitocondrial. E, se a mitocôndria se lesa, ela para de funcionar, para de produzir energia para a célula, e as células se lesam”, explica Serna.

Nas mitocôndrias, a captação de cálcio para a matriz mitocondrial ocorre através do canal uniporter mitocondrial (MCU) e é impulsionada pelo potencial de membrana mitocondrial interna, que atrai espécies positivamente carregadas. O MCU é um complexo formado por várias proteínas. Uma delas é a MICU2, que se comporta como um regulador negativo. Na ausência dessa proteína, o cálcio entra mais rápido nas mitocôndrias. “O que a gente observou é que nos bichos em restrição calórica essa proteína está diminuída e há maior captação de cálcio. Isso é novidade, nunca se viu uma dieta mudar essa proteína em um contexto fisiológico”, afirmou o pesquisador.

Assim, as mitocôndrias renais de animais em restrição calórica captam cálcio mais rápido do que as de animais controle, mas se lesam primeiro, pois a habilidade para estocar esses íons está reduzida. Isso quer dizer que animais em restrição calórica vivem mais, são mais saudáveis em vários sentidos, mas, numa situação de propensão a lesão renal por outros motivos, ter um peso um pouco maior talvez seja mais favorável.

Restrição calórica e peso normal

O ponto principal da restrição calórica, para Kowaltowski, é prevenir a obesidade, pois em humanos é bastante claro que obesidade e sobrepeso diminuem a expectativa de vida e aumentam doenças associadas à idade. Mas “a restrição calórica não é uma restrição de ultra magreza, ela não é um extremo. Ter um peso normal é saudável, mas um peso normal mesmo, não um baixo peso. O índice de massa corpórea que tem a maior expectativa de vida é em torno de 24, que é o limite superior da normalidade”, afirma.

No estudo, os pesquisadores compararam as mitocôndrias renais de ratos submetidos por seis meses a uma dieta com redução de 40% de calorias, sem desnutrição, a um grupo controle, que se alimentava ad libitum, ou seja ratos que comiam à vontade. Os animais do grupo controle são totalmente sedentários e comem desenfreadamente, tornando-se obesos. “Esses 40% de redução parecem muito para um ser humano normal, mas é uma redução em relação a animais mantidos em laboratório, que se alimentam sem limites e são realmente obesos”, diz a pesquisadora.

A restrição calórica é uma dieta na qual se consome menos calorias. Ela provoca alterações que impactam vários aspectos da saúde celular e do organismo, prolongando a expectativa de vida de animais, desde vermes e moscas até camundongos, ratos e primatas, e prevenindo doenças associadas ao envelhecimento.

Estudos anteriores

Há vários anos o grupo de Kowaltowski investiga os mecanismos moleculares pelos quais a restrição calórica afeta as mitocôndrias e provoca alterações metabólica no organismo.

Em 2016, em artigo na revista Aging Cell, os pesquisadores mostraram que, no cérebro, a restrição calórica favorece a capacidade de retenção de cálcio mitocondrial, que resulta em proteção contra danos excitotóxicos relacionados à perda de neurônios em patologias como acidente vascular encefálico, Parkinson e Alzheimer. Em artigo publicado em 2017 na revista Free Radical Biology and Medicine, demonstraram que a dieta protege o fígado de camundongos contra a transição de permeabilidade mitocondrial. E em outro artigo na revista Mechanisms of Ageing and Development descreveram como a dieta promove o remodelamento da membrana mitocondrial, diminuindo os lipídios oxidados e aumentando os níveis e redistribuindo a cardiolipina.

O artigo Regulation of Kidney Mitochondrial Function by Caloric Restriction, de Julian D. C. Serna, Andressa G. Amaral, Camille C. Caldeira da Silva, Ana C. Munhoz, Eloisa A. Vilas-Boas, Sergio L. Menezes-Filho e Alicia J. Kowaltowski pode ser lido aqui.