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Pesquisadores descrevem pela primeira vez reprogramação metabólica cardíaca associada a deficiência funcional do principal gene mutado na doença renal policística autossômica dominante

Autores: Maria Célia Wider

18 mar, 2022
Estudo foi realizado em colaboração com grupos do CEPID Redoxoma

Problemas cardiovasculares são a principal causa de morte de pacientes com doença renal policística autossômica dominante (DRPAD), uma enfermidade hereditária, sistêmica, que, segundo estimativas, acomete uma em cada mil pessoas. A doença leva à formação de cistos renais múltiplos e bilaterais e perda progressiva de função renal, além de apresentar manifestações extrarrenais, como alterações cardiovasculares. Ela é causada na grande maioria dos casos por mutações no gene PKD1, que codifica a proteína policistina-1, ou no gene PKD2, que codifica policistina-2. Nas últimas décadas muitos estudos foram direcionados ao entendimento dos mecanismos moleculares envolvidos na cistogênese renal da DRPAD. Dentre os mecanismos envolvidos no fenótipo renal, os defeitos metabólicos ganharam destaque nos últimos anos. No entanto, os mecanismos moleculares envolvidos na disfunção cardíaca associada à DRPAD ainda são amplamente desconhecidos. Em artigo publicado no periódico Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular Basis of Disease, pesquisadores descreveram pela primeira vez reprogramação metabólica cardíaca e anormalidades mitocondriais em um modelo animal ortólogo à DRPAD humana. Várias das alterações observadas podem potencialmente ser aplicáveis à doença humana.

“Este trabalho pioneiro propõe que alterações metabólicas estão envolvidas na disfunção cardíaca associada à deficiência funcional de policistina-1, revelando aspectos comuns e diferentes dos descritos para rins císticos de modelos animais deficientes em Pkd1, o gene ortólogo ao PKD1. É um estudo inicial, que abre para vários pesquisadores a possibilidade de propor intervenções terapêuticas. Antigamente, pessoas com essa doença morriam de insuficiência renal, mas agora, com diálise e transplante renal, a maior parte das mortes é por alterações cardiovasculares. Esse seria o meu sonho: ver esse estudo da bancada talvez ajudar os pacientes”, afirmou Andressa Godoy Amaral, primeira autora do artigo, que realizou a pesquisa durante seu doutorado, sob a supervisão do Professor Luiz Fernando Onuchic, responsável pelo Laboratório de Nefrologia Celular, Genética e Molecular da Faculdade de Medicina da USP. O trabalho foi realizado em colaboração com os grupos das pesquisadoras Alicia Kowaltowski e Sayuri Miyamoto, ambas do Instituto de Química da USP e do CEPID Redoxoma. Estudos de metabolômica foram realizados no Laboratório Nacional de Biociências (LNBio), em Campinas.

Para a professora Sayuri Miyamoto, cujo grupo foi responsável pela análise lipidômica do tecido cardíaco, os dados lipidômicos serviram para demonstrar claramente o extenso remodelamento lipídico que acontece no coração, além de servir como base para geração de hipóteses sobre as vias de metabolismo lipídico desregulado.

Reprogramação metabólica

O coração é um órgão metabolicamente muito ativo, em que as mitocôndrias respondem por 25 a 30% do volume dos cardiomiócitos, as células musculares cardíacas, explica Andressa. E a maior parte da energia usada pelo coração vem da beta-oxidação de ácidos graxos, ou seja, o coração usa principalmente gordura para obter energia. Mas isso só acontece após o nascimento, quando a disponibilidade de oxigênio é maior. O coração fetal usa predominantemente a glicose como substrato para a produção de ATP. “Uma característica comum a várias disfunções cardíacas é essa desdiferenciação para o fenótipo fetal. O coração volta a preferir substratos alternativos em vez do ácido graxo. E nós vimos exatamente isso neste trabalho, uma reprogramação metabólica do coração.”

Para analisar o impacto da policistina-1 no metabolismo cardíaco, os pesquisadores usaram camundongos denominados Pkd1V/V, que são incapazes de clivar esta proteína no sítio GPS e apresentam rins intensamente císticos e disfunção cardíaca precoce. “Essa proteína é grande e complexa e depende de uma clivagem no sítio GPS para amadurecer e migrar para os locais onde ela vai atuar”, explicou a pesquisadora. A policistina-1 é uma glicoproteína de membrana e é expressa em vários tecidos, porém suas funções precisas ainda são pouco conhecidas. Ela é capaz de interagir e formar um complexo com a policistina-2, que, por sua vez, funciona como um canal permeável a cálcio. No cilio apical primário de células epiteliais renais, a policistina-1 atua na regulação da homeostase intracelular de cálcio.

O estudo mostrou que os corações Pkd1V/V apresentaram níveis mais baixos de glicose e de aminoácidos, bem como níveis mais elevados de lipídios do que os controles. Esta observação sugeriu diminuição da beta-oxidação de ácidos graxos em corações Pkd1V/V, o que foi confirmado pelo menor consumo de oxigênio pelas mitocôndrias na presença de ácido graxo. Além disso, apresentavam maior densidade de mitocôndrias de tamanho reduzido e aumento de apoptose (morte celular programada) e inflamação, mas não estavam hipertrofiados.

Representação esquemática dos principais achados metabólicos em células e tecidos cardíacos Pkd1V/V


Representação esquemática dos principais achados metabólicos em células e tecidos cardíacos Pkd1V/V — Figura: Andressa Godoy Amaral

Os pesquisadores realizaram análises de metabolômica, por ressonância magnética nuclear (RMN), de lipidômica, por cromatografia líquida acoplada à espectrometria de massas (LC-MS/MS), e de função mitocondrial, por respirometria de alta resolução com Oroboros Oxygraph-2k e o sistema Seahorse, além de utilizarem ferramentas de biologia molecular. Foram analisados tecidos e mitocôndrias do coração de animais com 15 dias de vida, idade em que camundongos Pkd1V/V apresentam tanto disfunção cardíaca quanto cistos renais. De forma complementar, algumas análises foram realizadas em cardiomiócitos isolados de neonatos (0 a três dias de vida), idade em que não há a presença de cistos renais, para avaliar alterações cardíacas certamente independentes do fenótipo renal. As comparações foram feitas entre animais Pkd1V/V e controles selvagens, e confirmaram reordenamento metabólico.

Segundo os autores do artigo, este estudo liga a clivagem da policistina-1 ao desenvolvimento do coração e à manutenção da homeostase metabólica cardíaca, e pode ser considerado um marco conceitual na elucidação da patogênese da disfunção cardíaca associada à deficiência funcional dessa proteína.

O artigo Disruption of polycystin-1 cleavage leads to cardiac metabolic rewiring in mice, de Andressa G. Amaral, Camille C. C. da Silva, Julian D. C. Serna, Kinulpe Honorato-Sampaio, Jéssica A. Freitas, Amaro N. Duarte-Neto, Antonio C. Bloise, Laura Cassina, Marcos Y. Yoshinaga, Adriano B. Chaves-Filho, Feng Qian, Sayuri Miyamoto, Alessandra Boletta, Silvana Bordin, Alicia J. Kowaltowski e Luiz F. Onuchic, pode ser lido aqui.


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