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Revelados novos mecanismos de regulação metabólica

Autores: Maria Célia Wider

09 jun, 2021
Toxicidade de lipídios e estado redox das células regulam o metabolismo da glicose

Dietas hiperlipídicas ou tecido adiposo resistente à insulina, como ocorre em diabetes, podem levar ao excesso de gorduras no organismo e à lipotoxicidade, que é uma das causas da síndrome metabólica. Dietas ricas em gordura animal, por exemplo, aumentam a quantidade circulante do palmitato, o ácido graxo saturado mais abundante no sangue humano e uma causa de lipotoxicidade. Como as mitocôndrias são organelas com papel central no metabolismo de lipídios, pesquisadoras do CEPID Redoxoma investigaram os efeitos bioenergéticos de altas concentrações de palmitato em células hepáticas. Em um resultado considerado surpreendente, descobriram que o excesso de palmitato aumenta o fluxo glicolítico e a produção de ATP no citosol celular e provoca a fragmentação das mitocôndrias, mas não interfere na respiração mitocondrial.

“Em paralelo, medimos o estado redox das células usando como parâmetro a razão NAD(P)H/NAD(P) e vimos que as células tratadas com palmitato estavam bem diferentes. Medimos ainda a produção de especies reativas e observamos que essas células tinham uma alteração redox bastante exacerbada”, afirmou a pesquisadora Pamela A. Kakimoto, que conduziu o estudo como parte de seu doutorado, sob a orientação da professora Alicia Kowaltowski, do Instituto de Química da USP e do CEPID Redoxoma. A pesquisa foi publicada em artigo na revista Redox Biology.

Para Kowaltowski, os resultados apontam novos mecanismos de regulação metabólica. “Pela primeira vez, mostramos que o metabolismo de glicose é regulado por toxicidade de lipídios, e isso é meio inesperado, porque metabolismo de glicose e de gordura são diferentes. E é a primeira vez também que se demonstra que o metabolismo de glicose é regulado pelo estado redox da célula”.

Além de serem as baterias das células, produzindo ATP, as mitocôndrias atuam como centros reguladores da sinalização de cálcio, fornecem intermediários para a síntese de lipídios, modulam a produção e a remoção de oxidantes e estão envolvidas nos mecanismos de morte celular. Ao mesmo tempo, detectam a disponibilidade de nutrientes e cooperam com as vias de regulação do metabolismo, incluindo respostas à insulina. Assim era de esperar que elas fossem um alvo para a lipotoxicidade.

No entanto, embora o palmitato tenha provocado extensa fragmentação mitocondrial, as mudanças morfológicas não afetaram o consumo de oxigênio pelas mitocôndrias, e as células mantiveram as taxas de produção de ATP, apesar da clara lipotoxicidade. Segundo as pesquisadoras, o estudo mostra que, no caso das mitocôndrias, nem sempre uma modificação da forma corresponde a uma modificação na função.

Este trabalho exigiu técnicas rigorosas e ferramentas metodológicas precisas. Células originadas de hepatoma humano foram incubadas com altas concentrações de palmitato, mimetizando um plasma lipêmico, em um ambiente extremamente controlado, e depois analisadas. Kakimoto desenhou protocolos para o equipamento Seahorse, que mede o consumo de oxigênio e a acidificação do meio de cultura em tempo real. Com ele é possível avaliar e modular a função mitocondrial e, ao mesmo tempo, de forma indireta, identificar a produção de ATP citosólico. Assim, a pesquisadora pode quantificar a produção de ATP em diferentes vias metabólicas. Estudos da morfologia mitocondrial com o uso de microscopia confocal foram realizados por Kakimoto na Espanha, em colaboração com o grupo do professor Antonio Zorzano, no Instituto de Pesquisa em Biomedicina de Barcelona.

Palmitato aumenta gotículas de lipídios (amarelo) e altera a morfologia das mitocôndrias (branco)


Palmitato aumenta gotículas de lipídios (amarelo) e altera a morfologia das mitocôndrias (branco) — Figura: Kakimoto et al. 10.1016/j.redox.2021.102026 (Published by Elsevier B.V.), under Creative Commons license.

Síndrome metabólica e fígado gorduroso

De acordo com Kowaltowski, o estudo permite entender o mecanismo envolvido na esteatose hepática, o famoso fígado gorduroso, que também pode ser causada pelo excesso de palmitato.

A lipotoxicidade, definida como o aumento de lipídios que compromete a função, está envolvida na patogênese da síndrome metabólica. A síndrome metabólica é a conjunção de diversas alterações metabólicas, como alteração no metabolismo de glicose, no caso de diabetes ou pré-diabetes; alteração no metabolismo de lipídios, com aumento de colesterol e triglicérides, por exemplo; e alteração no equilíbrio energético, no caso da obesidade. Kakimoto explica que, embora não haja consenso sobre a definição de síndrome metabólica, a maioria das organizações que a definem concorda que, além da circunferência da cintura elevada (obesidade central), a dislipidemia, a insulina alta ou alta glicose de jejum e a hipertensão podem estar presentes para o diagnóstico. A síndrome metabólica está associada ao aumento do risco de doenças cardiovasculares e de Alzheimer e a um envelhecimento não saudável.

Alem disso, segundo a pesquisadora, existe uma probabilidade muito aumentada de o paciente com síndrome metabólica desenvolver esteatose hepática. Muitas vezes a condição é benigna, mas “alguns pacientes podem desenvolver uma esteato-hepatite não alcoólica, que acende uma luzinha vermelha na qualidade de vida da pessoa. E existe uma correlação: a síndrome metabólica pode exacerbar a esteatose e a esteatose pode exacerbar marcadores de síndrome metabólica. A esteatose é silenciosa e difícil de diagnosticar, por necessitar de biópsia, e quanto o paciente tem sintoma hepático, ele já está numa condição que não é muito interessante”, afirmou Kakimoto. Pacientes com fígado esteatótico em geral vão ter maior risco de desenvolver doenças cardiovasculares.

O fígado é um órgão altamente flexível que pode oxidar e sintetizar carboidratos, ácidos graxos e aminoácidos. O centro de seu metabolismo, explica Kakimoto, são as mitocôndrias, com suas diversas funções que sustentam o metabolismo basal. Por isso a importância de se investigar a função mitocondrial no estudo de doenças hepáticas. Estudos anteriores do grupo já haviam revelado resultados semelhantes aos obtidos agora. Kakimoto havia estudado o efeito de altos níveis de lipídios no fígado de camundongos e observado que as mitocôndrias estavam produzindo ATP normalmente, mas a produção de radicais livres e de espécies reativas de oxigênio estava aumentada. Curiosamente, segundo as autoras, o aumento da glicólise observado com o palmitato pode ser imitado pela modulação da produção de espécies reativas de oxigênio.

O artigo Increased Glycolysis is an Early Consequence of Palmitate Lipotoxicity Mediated by Redox Signaling, de Pamela A. Kakimoto, Julián David Serna, Vitor de Miranda Ramos, Antonio Zorzano e Alicia J. Kowaltowski, pode ser lido aqui.


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